人类将靠病毒拯救?

来源:环球科学发布时间:2018-12-23

当抗生素失效,这种病毒或成救命稻草

来自普林斯顿大学的分子生物学家Bonnie Bassler发现了一类称作VP882的病毒,这种病毒有一种“神奇”的特殊能力——监听细菌间的“对话”,就像隐藏在敌军中的间谍,随时对细菌发起暗杀行动。Bassler在文献中展示,该系统已经成功地在大肠杆菌、霍乱弧菌、沙门氏菌中起到完美杀菌作用,即使这三种细菌已经在演化历程上分离数百万年之久。研究者表示,结果出乎意料,这意味该系统将会对更多的细菌起作用,有望成为一种治疗细菌感染的普适性方案。

人类将靠病毒拯救?

细菌天敌

VP882病毒的本质是噬菌体(Phage),噬菌体是感染细菌、真菌、藻类等微生物的病毒总称,可以引起宿主菌的裂解。在我们肉眼不可见的生物界中,细菌与噬菌体的博弈从来没有停止过。但直到1915年,这场微型战争才被人类观察到,加拿大细菌学家Felix发现病毒和痢疾杆菌混合后,细菌会出现死亡,他将其称作Bacteriophage。这些博弈也在推动着二者共同演化,2005年Waldor就在研究中提到,一些非毒性菌为了应对噬菌体会演化出有毒的亚型,并且分泌毒性因子。2012年Faruque也指出,细菌的演化很大程度上依赖于和噬菌体的交互作用。

噬菌体在侵染细菌后,通常只有两种选择,寄宿在细菌体内“潜伏”或者杀死细菌放出“后代”,选择后者就意味着周围要有更多的细菌作为寄生目标,病毒暴露后微环境中没有细菌就代表自己要死亡。Bassler的实验发现,噬菌体会通过感应细菌群体的交流信息来避免这种后果的发生。它们一直等待这些细菌宿主发出一个信号——我们有很多伙伴,“这些噬菌体非常狡猾,一直偷偷接收细菌群体感应信号,”Bassler表示,“之前完全没有人发现过。”

2016年,Bassler研究团队在霍乱弧菌中发现了一类新的群体感应系统,这个系统里面包含被称作DPO的自体诱导物(autoinducer),这种信号分子可以被VqmA受体蛋白检测到。当细菌刚开始侵入其他宿主体内时,数量并不多,因此DPO信号并不强。但是一旦环境适合,细菌数量成指数上升,DPO信号会积累到比较高的水平,这个时候会被VqmA蛋白检测到。此时细菌就知道这个聚集地容量已经趋于饱和,便会开始启动转移,而不是选择进行感染宿主。这也是霍乱弧菌的感染难以察觉的原因,“它们通过相互传输信号,不断壮大并寻找最佳的感染时机。”

病毒间谍

Bassler实验室的研究生Silpe在数据库中寻找装配VqmA蛋白的其他生物体时,他发现许多不同种属的弧菌都会表达VqmA。让他感到意外的是,一种病毒同样会表达,也就是噬菌体VP882,一种10年前由中国台湾科学家黄显宗在海洋弧菌中发现的病毒。“细菌利用VqmA接收DPO信号,病毒拿着它做什么?”在实验记录中,Silpe提出了这个问题。

人类将靠病毒拯救?

尽管时间已久,Bassler通过资源共享库获取了当年台湾实验的同一批细菌。幸运地是,这些细菌样本中,某些还含有噬菌体VP882。他将VP882与霍乱菌混在一起,当没有DPO信号时,两者处于互不侵犯的状态,但随着DPO信号分子的加入,细菌开始死亡。并且将VP882中的VqmA突变后,噬菌体不会再杀死细菌。至此,Silpe基本确定找到了问题的答案,病毒在悄悄地“密谋”一件大事,其VqmA能够对细菌分泌的DPO信号分子起到识别作用。一旦病毒察觉到了该信号,就会从“潜伏”状态转变成“暗杀”状态,将宿主细菌杀死。

Silpe还发现,病毒的VqmA可以在细菌内启动控制散播和迁移的基因,让细菌转移到其他地方去。“噬菌体准备杀死细菌时,它同时还会扰乱细菌数百个基因,”Bassler表示,这也是噬菌体策略的一部分,不仅保证后代有足够的细菌可以寄生,也保证这些宿主带着后代散播到更远的地方。这种奇特的巧合,也让他们看到了VP882应用于噬菌体治疗的希望。

抗生素失效的救命稻草

噬菌体治疗(Phage therapy)是指利用噬菌体来应对病原性细菌感染的治疗手段,它比抗生素特异性更强,往往噬菌体只针对一种细菌类型起作用,因此带来的副作用很低。但是这种优势也成为其发展的阻碍,每次治疗都要根据病人感染的细菌寻找对应的噬菌体,这将耗费大量的时间,容易延误最佳的治疗时间。由于执行难度较大,临床上只有在所有抗生素都无效时,才会考虑进行噬菌体治疗。今年6月,美国第一家噬菌体治疗中心在圣地亚哥启动,这预示着临床医学上正逐渐采纳该种独特的治疗方案。

如果有一种普适性的噬菌体,将极大地推进噬菌体治疗的发展。VP882目前似乎成为了一个突破点。首先在于它侵染细菌的种类很广,以往的噬菌体的攻击对象都是一对一,但是从目前实验中来看VP882有很广的目标菌群;此外,它这种监听功能可以随意改造和增强,这是因为VP882能把自己的整个基因藏在细菌体内,因此可以对其进行基因改造,构建针对不同细菌的暗杀开关。Silpe在对其他细菌进行验证实验时,发现其能轻易地侵染其他种属的沙门氏菌和大肠杆菌。通过构建针对两种细菌类似的特异信号受体,同样可以消灭这两种致病菌。

大肠杆菌被病毒侵入后表达着来自病毒的蛋白(红色)。细菌在生长时病毒处于静息状态,当病毒感受到细菌感应系统信号时,病毒转变成杀戮状态,另一种蛋白(黄)被转移到细胞极。图片来源文献。

匹兹堡大学生物科技教授Hatfull认为通过对其进行再改造,就能成为一种普适性的耐药菌治疗手段,“细菌耐药性是应对疾病的头号威胁,目前急需一种新的应对手段,”他表示,“尽管利用天然的噬菌体进行治疗有一定操作难度,但是如果有一种广谱性噬菌体,我们就可以将其改造成特异性的工具。这种病毒或许也一直在抑制着耐药菌株的产生。”

细菌在说话,病毒在窃听,这不是科幻小说而是现实发生的。从第一次发现噬菌体到今天揭开它的间谍身份跨越了100年,在我们肉眼看不见的地方,它们究竟还在悄悄地密谋哪些活动?答案肯定远比我们想的要复杂,毕竟这些生物已经利用这种交流方式演化了几十亿年。

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